Dr. Derek Shepherd

Dr. Derek Shepherd war einer der besten Neurochirurgen in New York, bis seine Frau Addison Montgomery Shepherd ihn mit seinem besten Freund Mark Sloan betrog. Daraufhin nahm Derek Dr. Richard Webbers Angebot an, ans „Seattle Grace Hospital“ zu wechseln, wo er fortan als Leiter der Neurochirurgie arbeitet. Derek haust zunächst in einem Wohnwagen außerhalb der Stadt und verbringt viel Zeit in „Joe’s Bar“, wo er eines Abends Meredith Grey kennenlernt. Die beiden verbringen eine Nacht miteinander und stellen am nächsten Morgen entsetzt fest, dass der jeweils andere ebenfalls im „Seattle Grace Hospital“ arbeitet. Obwohl beide wissen, dass es falsch ist, können sie die Finger nicht voneinander lassen. Gerade als Meredith und Derek eine feste Bindung eingehen wollen, erscheint Dereks Ehefrau Addison Montgomery Shepherd in Seattle. Meredith fällt aus allen Wolken, als sie erfährt, dass Derek verheiratet ist. Da Derek seiner Ehe eine zweite Chance geben möchte, trennt er sich von Meredith und kehrt zu Addison zurück.

Derek und Addison besuchen eine Ehetherapie, doch den beiden gelingt es auch nach mehrmaligen Anläufen nicht, ihre Probleme zu bewältigen. Zudem gesteht Derek seiner Ehefrau, dass er tiefere Gefühle für Meredith entwickelt hat und sie nicht bloß eine harmlose Affäre war. Nach einiger Zeit versuchen Meredith und Derek, eine freundschaftliche Beziehung zueinander aufzubauen, auch wenn es ihnen oftmals schwerfällt, ihre Gefühle füreinander zu unterdrücken. Als Meredith sich in Finn Dandridge verliebt, reagiert Derek mit größter Eifersucht. Schließlich schläft er erneut mit Meredith. Als Addison dies erfährt, erkennt sie, dass sie und Derek keine gemeinsame Zukunft haben. Meredith und Derek hingegen finden wieder zueinander. Derek kann jedoch nicht damit umgehen, dass Meredith sich nicht in der Lage sieht, eine feste Bindung mit ihm einzugehen.

Die beiden trennen sich erneut und Derek wendet sich in der vierten Staffel der Krankenschwester Rose zu. Derek und Meredith bleiben jedoch in regem Kontakt, da sie gemeinsam eine klinische Studie durchführen. Die Studie verläuft zunächst alles andere als zufriedenstellend, doch nachdem es den beiden endlich gelungen ist, eine Patientin zu retten, finden Meredith und Derek wieder zueinander und Derek trennt sich von Rose.

Nach anfänglichen Vorbehalten erlaubt Meredith Derek, bei ihr einzuziehen. Als Dereks Mutter Carolyn nach Seattle kommt, überreicht diese ihrem Sohn ihren Ehering, welchen er Meredith schenken soll. Derek beschließt daraufhin, Meredith einen Heiratsantrag zu machen, weiß jedoch nicht, wie und wann. Nachdem er das Leben einer schwangeren Patientin nicht mehr retten konnte und vom Ehemann der Patientin als Mörder bezeichnet wurde, lässt Derek sich gehen und distanziert sich von Meredith. Von Dr. Webber erfährt Meredith, dass Derek seit geraumer Zeit plant, ihr einen Heiratsantrag zu machen. Kurz darauf entdeckt sie, dass Derek seine Sachen gepackt hat und in seinen Wohnwagen zurückgezogen ist. Als Meredith ihn dort aufsucht und wegen des Rings zur Rede stellt, herrscht er sie an, dass sie aus seinem Leben verschwinden solle. Meredith ist von seinem Verhalten angewidert und weiß nicht, wie es fortan zwischen ihnen weitergehen soll.

Nach einer Unterredung mit Dr. Webber bittet Derek Meredith um Verzeihung. Diese verlangt, dass Derek sein gesamtes medizinisches Können dafür verwendet, um die an Krebs erkrankte Izzie Stevens zu operieren. Einen ersten Heiratsantrag von Derek lehnt Meredith ab. Als er jedoch einen Aufzug mit Röntgenaufnahmen diverser Patienten plakatiert und sie damit an ihre gemeinsame Zeit im „Seattle Grace Hospital“ erinnert, ist Meredith überwältigt und sagt schließlich „Ja“. Um Izzie und ihrem Freund Alex Karev eine kurzfristige Hochzeit zu ermöglichen, verschieben Derek und Meredith ihre kirchliche Trauung jedoch und heiraten lediglich symbolisch im Umkleideraum.

In der sechsten Staffel wird Derek Chefarzt des neu fusionierten „Seattle Grace Mercy West Hospital“, nachdem er sich zuvor einen Machtkampf mit Dr. Richard Webber geliefert hat. Einige Wochen später findet Meredith heraus, dass sie schwanger ist. Sie freut sich sehr, doch bevor sie Derek von den guten Nachrichten berichten kann, passiert Unvorstellbares im „Seattle Grace Mercy West Hospital“: Gary Clark will sich an Derek für den Tod seiner Frau rächen und schießt im Krankenhaus um sich. Er tötet mehrere Ärzte und verwundet auch Derek schwer. Cristina muss ihm in einer Notoperation das Leben retten. Meredith hingegen erleidet eine Fehlgeburt. Erst nach mehreren Wochen kann sich Meredith dazu durchringen, Derek den Tod ihres gemeinsamen Kindes zu gestehen. Die beiden beschließen, nun bewusst Eltern zu werden, doch Meredith wird einfach nicht schwanger. Derek gibt derweil seinen Chefarztposten auf. Etwas später arbeiten Derek und Meredith zusammen an einer Studie, um ein neues Medikament gegen Alzheimer zu entwickeln.

Eine Familiengründung der beiden rückt in weite Ferne, bis ein kleines afrikanisches Mädchen namens Zola in ihr Leben tritt. Das Waisenkind erobert im Sturm Dereks und Merediths Herzen. Sie beschließen, das kleine Mädchen zu adoptieren. Aus diesem Grund heiraten Meredith und Derek nun auch offiziell. Meredith setzt ihr Familienglück kurz danach aufs Spiel, als sie Adele Webbers Unterlagen in der von ihr und Derek geleiteten Studie vertauscht, damit ihr das richtige Medikament injiziert wird. Als der Betrug herauskommt, wird die Studie eingestellt und Derek kann seine Wut auf Meredith kaum bremsen.