Staffel 5 (September 2008 bis Mai 2009)
Fünf Jahre später: Gabrielle ist inzwischen zweifache Mutter, mit der Erziehung ihrer beiden Töchter Juanita (Madison De La Garza) und Celia (Daniella Baltodano) jedoch hilflos überfordert. Zudem leidet sie unter der angespannten finanziellen Lage, in welcher sich die Familie Solis seit geraumer Zeit befindet. Carlos findet schließlich Arbeit als Masseur im Country Club. Dort beschert er seiner Kundin Virginia Hildebrand (Frances Conroy) eines Tages während einer Rückenmassage einen Orgasmus. Fortan versucht sich die alleinstehende ältere Dame in Carlos’ und Gabrielles Leben zu drängen und ihre Zuneigung mit Geld zu erwerben. Zunächst lässt sich Gabrielle dies gefallen, doch nach einiger Zeit erkennt sie, welch groteske Züge Virginias Verhalten angenommen hat, und sagt sich von ihr los. Kurz darauf erhält Carlos sein Augenlicht zurück. Von Gabrielle gedrängt, nimmt Carlos eine Position in der Firma von Bradley Scott (David Starzyk) an. Kurz darauf findet Gabrielle heraus, dass Bradley seine schwangere Ehefrau Maria (Ion Overman) betrügt. Sie zwingt Bradley, Maria die Wahrheit zu sagen. Maria kann dies nicht verkraften und tötet ihren untreuen Ehemann. Nach Bradleys Tod erhält Carlos Bradleys bisherige Position als Vorsitzender der Firma. Einige Zeit später nehmen Carlos und Gabrielle Carlos’ jugendliche Nichte Ana (Maiara Walsh) bei sich auf.
Lynette und Tom haben nichts als Scherereien mit ihren inzwischen jugendlichen Söhnen Porter und Preston (2. Besetzung: Max und Charlie Carver). Porter beginnt eine Affäre mit der wesentlich älteren Anne Schilling (Gail O’Grady). Als Anne behauptet, ein Kind von Porter zu erwarten, wollen die beiden gemeinsam die Stadt verlassen. Kurz darauf steht Porter unter dem dringenden Verdacht, die Bar von Annes Ehemann Warren (Peter Onorati) angezündet zu haben. Aus Angst flüchtet Porter aus Fairview und Preston nimmt vor Gericht die Rolle seines Bruders ein. Wenig später stellt sich heraus, dass sich Porter bei seiner Großmutter Stella befindet, welche inzwischen in einem Altenheim lebt. Mit einem Trick gelingt es Lynette, Porter in den Schoß der Familie zurückzuholen. Kurz darauf wird das Verfahren gegen Porter aus Mangel an Beweisen eingestellt. Nach den Anschuldigungen gegen Porter bleiben der Pizzeria der Scavos jedoch die Gäste fern. Schließlich bleibt Tom nichts anderes übrig, als das Restaurant zu verkaufen. Nach einigem Hin und Her beschließen Tom und Lynette, dass Lynette in die Arbeitswelt zurückkehren sollte. Während Lynette alsbald eine Stelle in Carlos’ Firma erhält, beschließt Tom, noch einmal zu studieren. Kurz darauf erfährt Lynette, dass sie schwanger ist – und zwar mit Zwillingen!
Bree ist mittlerweile eine gefeierte Kochbuchautorin und hat sich zudem mit Orson versöhnt, welcher ihr zuliebe eine Haftstrafe verbüßt hat. Bree leidet jedoch darunter, dass Danielle ihren Sohn Benjamin zu sich geholt hat. Nachdem Orson aufgrund seiner kriminellen Vergangenheit seine Arbeit verloren hat, ernennt Bree ihn gegen Katherines Willen zu ihrem Geschäftspartner. Andrew geht derweil eine feste Beziehung mit dem Schönheitschirurgen Alex Caminis (Todd Grinnell) ein. Nachdem Bree Andrews Gehalt erhöht hat, fühlt sich Orson zurückgesetzt und beginnt seine Mitmenschen zu bestehlen. Bree ist entsetzt und beschließt, die Scheidung einzureichen. Sie wendet sich an Karl, welcher inzwischen von seiner zweiten Ehefrau Marisa verlassen wurde. Karl eröffnet Bree, dass sie vor Gericht lügen müsse, um ihren Besitz vor Orson zu schützen. Gemeinsam brechen die beiden in Brees Haus ein, um einen Raub vorzutäuschen. Orson kommt Bree jedoch auf die Schliche und droht ihr, sie bei der Versicherung anzuschwärzen. Während sich Orson in Sicherheit wiegt, gelingt es Karl, Bree zu verführen.
Susan und Mike wurden in einen Autounfall verwickelt, bei dem Lila Dash und ihre kleine Tochter Paige ums Leben kamen. Einige Zeit später trennten sich Susan und Mike, da Susan mit den Folgen des Unfalls zu kämpfen hatte und von Schuldgefühlen geplagt wurde. Nun unterhält Susan eine leidenschaftliche Affäre mit dem Maler Jackson Braddock (Gale Harold). Susan möchte dies jedoch zunächst geheim halten. Erst später bekennt sie sich öffentlich zu Jackson und macht ihn mit Mike und ihren Nachbarinnen bekannt. Einige Zeit später äußerst Jackson den Wunsch, bei Susan einziehen zu wollen. Da Susan sich jedoch nach wie vor lediglich eine lockere Beziehung wünscht und keine Verpflichtungen eingehen möchte, trennt sie sich von Jackson. Es dauert jedoch nicht lange, bis die beiden sich versöhnen und einen Neuanfang wagen.
In der Zwischenzeit kommen sich Mike und Katherine näher und gehen eine feste Beziehung ein. Als Susan dies erfährt, ist sie entsetzt, da sie inzwischen festgestellt hat, dass sie noch immer nicht über Mike hinweg ist. Einige Zeit später trennt sich Susan von Jackson, da sie eine Weile das Leben als Single genießen möchte. Sie nimmt eine Stelle als Lehrerassistentin an der renommierten Privatschule Oakridge an. Einige Monate später kehrt Jackson in die Wisteria Lane zurück und bittet Susan aus heiterem Himmel, ihn zu heiraten. Susan ist überglücklich und bricht in Tränen aus. Als Jackson ihr jedoch eröffnet, dass er sie lediglich ehelichen möchte, um nicht aus den Vereinigten Staaten ausgewiesen zu werden, ist Susan wie vor den Kopf gestoßen. Wütend setzt sie Jackson vor die Tür. Erst am nächsten Tag hat Susan ein Einsehen und erklärt sich bereit, Jackson zu heiraten. Sie setzt jedoch voraus, dass ihre Beziehung zueinander rein platonisch bleibt.
Edie kehrt gemeinsam mit ihrem neuen Ehemann Dave Williams (Neal McDonough) in die Wisteria Lane zurück. Nach außen mimt Dave den guten Nachbarn, doch in Wahrheit leidet er unter einer psychischen Störung und damit verbunden unter unkontrollierbaren Gewaltausbrüchen. Karen McCluskey bemerkt, dass Dave sich merkwürdig verhält, und stellt Nachforschungen an. Dave gelingt es jedoch, Karen vor allen Nachbarn in Misskredit zu bringen, sodass sie nach einem Zusammenbruch ins Krankenhaus eingeliefert wird. Daher bittet Karen ihre Schwester Roberta (Lily Tomlin), Dave zu beschatten. Dave gründet derweil gemeinsam mit den anderen Männern der Wisteria Lane eine Garagenband. Daves Nervenarzt Dr. Heller (Stephen Spinella) kommt nach Fairview, wird dort jedoch von Dave umgebracht. Um die Leiche verschwinden zu lassen, entfacht Dave während des ersten Auftritts der Garagenband ein Feuer. Kurz darauf stellt sich heraus, dass Dave nur in die Wisteria Lane gezogen ist, um Lilas und Paiges Tod zu rächen. Daves richtiger Name lautet demnach David Dash.
Als Edie erfährt, dass Dave ihr seine erste Ehe verschwiegen hat, setzt sie ihn vor die Tür. Dave findet Unterschlupf bei Mike, welchen er für Lilas und Paiges Tod verantwortlich macht. Nachdem er sich mit Edie versöhnt hat, lädt Dave Mike und Katherine zu einem Campingtrip in die Berge ein. Sein Plan, Katherine zu erschießen, misslingt jedoch. In der Zwischenzeit erfährt Edie die gesamte Wahrheit über Daves Vergangenheit. Als Dave in die Wisteria Lane zurückkehrt, stellt Edie ihren Ehemann zur Rede. Nachdem Dave sie beinahe erwürgt hat, flüchtet Edie mit ihrem Auto, doch ihre Fahrt endet an einem Strommast. Sie überlebt den Unfall, doch als sie aus ihrem Wagen aussteigt, berührt sie ein herunterhängendes Stromkabel und wird von einem Stromschlag getötet.
Nachdem Dave erfahren hat, dass nicht Mike, sondern Susan die Schuld an Lilas und Paiges Tod trägt, plant er, Susans und Mikes Sohn M.J. (Mason Vale Cotton) zu töten. Zudem sorgt er dafür, dass Jackson wegen Verdachts auf Scheinehe nach Kanada ausgewiesen wird. Dave lädt Susan und M.J. zu einem Angelausflug an einem abgelegenen See ein. Zunächst ist Susan abgeneigt, doch als sie erfährt, dass Mike und Katherine heiraten wollen, nimmt Susan die Gelegenheit wahr, um die Stadt verlassen zu können. Als Mike durch Zufall von Daves mörderischem Plan erfährt, lässt er die Hochzeit mit Katherine platzen, um Susan und M.J. zu retten. Inzwischen hat auch Susan erkannt, dass Dave gefährlich ist. Ihr Versuch, ihm zu entkommen, misslingt jedoch. Dave plant, an derselben Kreuzung, wo seine Frau und seine Tochter ums Leben kamen, mit Mike zusammenzustoßen und somit M.J. zu töten. Dave fesselt Susan an ein Verkehrszeichen, damit sie mit ansehen muss, wie ihr Sohn stirbt. Kurz bevor er zur Tat schreitet, sieht Dave jedoch seine Tochter auf dem Rücksitz seines Wagens sitzen. Susan kann sich von ihren Fesseln befreien, doch es gelingt ihr nicht, Mike rechtzeitig zu warnen und den Zusammenstoß zu verhindern. Susan rechnet bereits mit dem Schlimmsten, doch M.J. steht unbeschadet am Straßenrand, da Dave ihn zuvor aus dem Auto gelassen hatte. Auch Mike hat den Unfall ohne größere Blessuren überstanden und küsst Susan leidenschaftlich. Dave hingegen wird in eine Irrenanstalt eingewiesen.
Zwei Monate später findet in Fairview eine Hochzeit statt, der alle Nachbarn der Wisteria Lane beiwohnen. Mike und seine Braut stehen vor dem Altar, doch es ist nicht ersichtlich, wem er das Ja-Wort gegeben hat – Katherine oder Susan?