Staffel 4 (September 2007 bis Mai 2008)
Rasch stellt sich heraus, dass Edie ihren Selbstmordversuch lediglich vorgetäuscht hat, um Carlos an sich zu binden. Die wütende Gabrielle versucht sich daraufhin mit Victor zu arrangieren. Gabrielle und Carlos können jedoch nicht die Finger voneinander lassen. Da Edie Carlos mit seinem geheimen Konto auf den Cayman Islands erpresst, kann er sich nicht von ihr trennen und muss sich zu allem Übel auch noch mit ihr verloben. Durch Zufall erfährt Edie von der Affäre zwischen Carlos und Gabrielle. Unterdessen beschließen Carlos und Gabrielle, ihre Affäre vorerst auf Eis zu legen und sich von ihren jeweiligen Partnern zu trennen, um dann in einigen Monaten ganz von vorn beginnen zu können. Nachdem sich Carlos von ihr getrennt hat, wendet sich Edie an Victor und überreicht ihm handfeste Beweise, dass Gabrielle und Carlos eine Affäre haben.
Victor stellt weitere Nachforschungen an und lädt Gabrielle schließlich zu einem Ausflug auf seiner Jacht ein, wo er sie wutentbrannt zur Rede stellt. Aus Angst um ihr Leben schlägt Gabrielle ihn mit einem Paddel nieder, sodass Victor über Bord geht und ins Meer fällt. Carlos und Gabrielle retten Victor aus dem kalten Wasser, doch dann kommt es zwischen Carlos und Victor zu einer Prügelei. Als Victor seinen Gegner mit einem Messer verletzen will, greift Gabrielle erneut zum Paddel und Victor fällt zum zweiten Mal in den Ozean. Doch diesmal verschwindet Victor spurlos und Carlos und Gabrielle denken, dass er tot sei. Um es wie einen Unfall aussehen zu lassen, verwischen Carlos und Gabrielle jegliche Spuren und lassen die Jacht unbemannt auf das Meer zurückfahren.
Nachdem Victor gefunden wurde, gibt er vor, unter Gedächtnisverlust zu leiden, doch schon bald findet Gabrielle heraus, dass dies eine Lüge ist. Um Victors Rache zu entfliehen, wollen Carlos und Gabrielle die Wisteria Lane verlassen. Während ein Tornado über die Wisteria Lane hinwegfegt, bedroht Victor Carlos. Beim Versuch Carlos mit einer Eisenstange zu treffen, wird Victor von einem Zaunpfahl aufgespießt und tödlich verletzt, während Carlos ebenfalls von einem herumfliegenden Gegenstand getroffen wird. Anschließend erblindet Carlos. Da Gabrielle keinen Cent erben wird und die Unterlagen über Carlos’ geheimes Konto auf den Cayman Islands vom Winde verweht wurden, sind die Solis zudem pleite. Dennoch heiraten die beiden erneut, da sie den Rest ihres Lebens miteinander verbringen wollen.
Um ihre finanzielle Situation aufzubessern, nehmen Gabrielle und Carlos die Kunststudentin Ellie Leonard (Justine Bateman) als Untermieterin auf. Sie ahnen jedoch zunächst nicht, dass diese in Wahrheit eine Drogendealerin ist und von der Polizei beschattet wird. Als die Beamten Ellie verhaften wollen, verhilft Gabrielle ihr zur Flucht. Später erfahren Carlos und Gabrielle, dass Ellie 180.000 Dollar in ihrem Haus versteckt hat. Natürlich wollen die Solis das Geld behalten, doch so leicht lässt sich Ellie nicht übertölpeln: Sie dringt in das Haus der Solis ein, wo ein Streit um das Geld entbrennt. Gabrielle und Ellie kämpfen und stürzen die Treppe hinunter. Bevor Gabrielle die Polizei alarmieren kann, flüchtet Ellie.
Bree hat große Probleme damit, die Fassade ihrer angeblichen Schwangerschaft aufrechtzuerhalten. Als Phyllis erfährt, dass in Wahrheit Danielle schwanger ist und Bree dies vertuschen will, quartiert sie Danielle kurzerhand bei sich ein. Danielle möchte ihr Kind daraufhin in der Obhut ihrer Großmutter zur Welt bringen. Bree ist entsetzt. Mit einem Trick gelingt es ihr, Danielle in den Schoß der Familie zurückzuholen. Während einer Halloweenparty setzen Danielles Wehen ein. Nachdem sie einen kerngesunden Jungen zur Welt gebracht hat, beschließt Danielle, der Wisteria Lane den Rücken zu kehren und ihren Sohn in Brees Obhut zu lassen. Bree gibt Danielles Kind als ihren eigenen Sohn aus und nennt ihn Benjamin Tyson Hodge.
Lynette hat durch die Chemotherapie ihre Haare verloren und muss fortan eine Perücke tragen. Da sie kein Mitleid möchte, verheimlicht sie die Krankheit zunächst vor ihren Freundinnen. Auch das Eheleben von Tom und Lynette leidet unter Lynettes Gesundheitszustand. Einige Zeit später erfährt Lynette, dass sie den Krebs besiegt hat. Anschließend gelingt es ihr, ihre Mutter Stella (Polly Bergen) und ihren Stiefvater Glen (Richard Chamberlain) miteinander zu versöhnen. Als Rick Coletti nach Fairview zurückkehrt, eröffnet er Tom und Lynette, dass er in der Nähe seine eigene Pizzeria eröffnet hat, um die Scavos zu ruinieren. Aus Wut wirft Tom die Fensterscheiben von Ricks Pizzeria ein. Als Ricks Pizzeria kurz darauf durch ein Feuer zerstört wird, fällt der Verdacht erneut auf Tom. Dieser unterstellt seiner Ehefrau, stets etwas für Rick zu empfinden. Schließlich gestehen Porter und Preston, das Feuer gelegt zu haben.
Bald stellt sich heraus, dass Kayla die Zwillinge zu dieser Tat angestiftet hat. Da das Mädchen keinerlei Reue zeigt, bringt Lynette sie hinter Toms Rücken zu einem Psychiater. Im Wartezimmer setzt Kayla jedoch auf eine altbewährte Methode: Sie erpresst Lynette, indem sie ihr androht, zur Polizei zu gehen und dort zu erzählen, dass Porter und Preston das Feuer gelegt haben. Kayla freut sich diebisch, als es ihr gelingt, Zwietracht zwischen Lynette und Tom zu säen. Schließlich behauptet sie sogar, dass Lynette sie geschlagen und mit einem Lockenstab verbrannt habe. Nachdem Lynette wegen Kindesmisshandlung verhaftet worden ist, greift Tom zu einer List, um Kayla ein Geständnis zu entlocken. Da Tom seiner Tochter nicht mehr vertrauen kann, schickt er sie schließlich zu Noras Eltern, welche Kayla ein neues Zuhause bieten sollen.
Susan erfährt, dass sie schwanger ist. Sie und Mike freuen sich überschwänglich auf ihr Baby. Um genug Geld für seine zukünftige Familie zu verdienen, macht Mike Überstunden. Bald hält er der Belastung jedoch nicht mehr stand und flüchtet sich in eine Tablettensucht. Als Susan davon erfährt, muss Mike ihr versprechen, die Tabletten zu entsorgen. Mike hält sich jedoch nicht an die Abmachung und besorgt sich von Orson weitere Tabletten. Als Susan dies herausfindet, ist sie außer sich und stellt Mike zur Rede. Es kommt zum Streit, infolgedessen die schwangere Susan die Treppe hinunterstürzt. Schließlich setzt Susan Mike ein Ultimatum: Falls er sich nicht in einen Entzug begeben sollte, werde sie ihn verlassen. Mike gelobt daraufhin Besserung. Einige Zeit später bringt Susan einen gesunden Jungen zur Welt, den Mike und Susan nach anfänglichen Meinungsverschiedenheiten Maynard nennen. Julie erhält derweil einen Studienplatz in Princeton.
Nach dem Tornado kommen Bree und Orson vorerst bei Susan und Julie unter. Orson beginnt zu schlafwandeln und gesteht der geschockten Julie, dass er Mike vor zwei Jahren überfahren hat. Nachdem auch Susan und Mike davon erfahren haben, beschließen sie, Orson zu verzeihen. Bree hingegen kann mit dieser Offenbarung nicht umgehen und setzt Orson vor die Tür. Sie könnte ihm nur dann verzeihen, wenn er sich der Polizei stellt und eine Strafe für sein Vergehen verbüßt. Orson will jedoch um keinen Preis ins Gefängnis. Edie hat Mitleid mit Orson und lässt ihn auf ihrer Couch übernachten. Während Bree darüber nachdenkt, sich mit Orson zu versöhnen, kommt es zwischen Edie und Orson zu einem ersten Kuss, aus dem sich bald mehr entwickelt. Bree wird Zeugin dieser Annäherung und reagiert mit Entsetzen. Als Edie die gesamte Wahrheit über Benjamin erfährt, nutzt sie diesen Umstand, um Bree zu erpressen. Da sie nun mit dem Rücken zur Wand steht, muss Bree auch ihren restlichen Freundinnen die Wahrheit gestehen. Lynette, Susan und Gabrielle sind entsetzt, als sie von Edies Erpressung erfahren, und kündigen Edie die Freundschaft. Edie verlässt mit gepackten Koffern die Wisteria Lane und beschließt, für längere Zeit ihren Sohn Travers zu besuchen.
Bob Hunter (Tuc Watkins) und Lee McDermott (Kevin Rahm) ziehen in die Wisteria Lane. Die beiden homosexuellen Männer haben zunächst einen schweren Stand in der Nachbarschaft, da eine in ihrem Garten platzierte Skulptur den restlichen Nachbarn ein Dorn im Auge ist. Einige Zeit später heiraten die beiden Männer. Andrew zieht aus seinem Elternhaus aus und versöhnt sich anschließend mit Bree. Ida Greenberg stirbt während des Tornados in den Trümmern von Karen McCluskeys Haus. Lynette und Karen verstreuen Idas Asche auf einem Baseballfeld.
Katherine Mayfair (Dana Delany), ihr Mann Adam (Nathan Fillion) und ihre Tochter Dylan (Lyndsy Fonseca) ziehen in Mikes altes Haus. Katherine wohnte bereits vor zwölf Jahren in der Wisteria Lane und Dylan war damals eine gute Freundin von Julie. Dylan kann sich jedoch nicht daran erinnern, jemals in der Nachbarschaft gelebt zu haben. Auch Julie ist der Meinung, dass Dylan nicht mehr dasselbe Mädchen wie früher ist. Bald wird auch Dylan stutzig und beginnt sich dafür zu interessieren, was mit ihrem leiblichen Vater geschehen ist. Gemeinsam mit Julie stellt sie Nachforschungen an. Katherine versucht dies zu verhindern und erzählt Dylan, dass ihr Vater ein schlechter Mensch war. Später zieht Katherines gebrechliche Tante Lilian (Ellen Geer) bei den Mayfairs ein. Lilian kennt das Geheimnis um Dylans Vater und möchte sich Dylan anvertrauen, doch Katherine unterbindet dies. Kurz bevor sie stirbt, schreibt Lilian Dylan eine Nachricht, welche jedoch unter ihrem Sterbebett landet. Zwischen Katherine und Bree kommt es zu großen Differenzen, da beide sich vom Wesen her sehr ähnlich sind. Erst später erkennen sie, dass dies die beste Voraussetzung dafür ist, dass sie beste Freundinnen werden könnten. Kurz darauf gründen die beiden Frauen einen gemeinsamen Cateringservice.
Wenig später erscheint eine Frau namens Sylvia Greene (Melora Walters) in der Wisteria Lane, welche einst Adams Patientin war und ihn wegen sexueller Belästigung angeklagt hatte. Adam hatte stets abgestritten, eine Affäre mit Sylvia gehabt zu haben, doch schließlich kommt die Wahrheit ans Licht. Nachdem Sylvia durch den Tornado getötet wurde, setzt Katherine Adam vor die Tür. Kurz vor seinem Auszug findet Adam den Zettel, welchen Tante Lilian vor ihrem Tod geschrieben hatte. Dadurch erfährt er die Wahrheit über Katherines ersten Ehemann und konfrontiert Katherine damit. Katherine ist geschockt, zerreißt den Zettel und wirft die Schnipsel ins offene Kaminfeuer. Dylan holt den Zettel später aus der erkalteten Asche und fügt die Stücke wie ein Puzzle zusammen. Sie ist entsetzt, als sie liest, dass ihr Vater Wayne Davis (Gary Cole) anscheinend umgebracht wurde. Dylan verdächtigt ihre Mutter Katherine und wendet sich Hilfe suchend an Adam. Dieser schuldet Katherine noch einen letzten Gefallen und zerstreut Dylans Zweifel.
Von ihrem Cousin Timmy (Chris Carmack), mit welchem Katherine einst eine Affäre hatte, erfährt Susan derweil, dass Katherine Wayne einst mit einem Kerzenleuchter niederschlug und Wayne seitdem verschwunden ist. Kurz darauf sucht ein mysteriöser Mann Dylans Nähe. Bald stellt sich heraus, dass es sich bei dem Mann um Dylans Vater Wayne Davis handelt. Hinter Katherines Rücken trifft sich Dylan weiterhin mit ihm. Nachdem Wayne jedoch den Wunsch geäußert hat, Katherine sehen zu wollen, gesteht Dylan ihrer Mutter die Wahrheit. Diese lässt sich auf ein Treffen mit Wayne ein, hat jedoch stets eine Waffe griffbereit. Nachdem Katherine ihm ins Gesicht gesagt hat, dass Dylan nicht seine Tochter ist, lässt Wayne einen DNA-Test durchführen, welcher ergibt, dass seine und Dylans DNA tatsächlich nicht übereinstimmen. Adam erscheint in der Wisteria Lane, um Katherine und Dylan vor Wayne zu beschützen. Wayne stellt Adam eine Falle und verschleppt ihn in eine verlassene Hütte, wo er ihn misshandelt.
Anschließend macht sich Wayne auf den Weg in die Wisteria Lane, wo er Katherine mit einer Waffe bedroht und endlich in Erfahrung bringen will, was mit seiner Tochter geschehen ist. Unter Druck gesetzt, gesteht Katherine, dass die echte Dylan von einem Regal erschlagen wurde. Später adoptierte Katherine ein anderes Mädchen aus einem rumänischen Waisenhaus, welches der echten Dylan aufs Haar glich. Nachdem Wayne die ganze Wahrheit erfahren hat, will er Katherine töten, doch dann erscheint Adam, welcher Wayne mit einem Schuss niederstrecken kann. Als Wayne Katherine verspottet, greift Katherine zu ihrer Waffe und erschießt Wayne. Bree und ihre Freundinnen sagen schließlich zu Katherines Gunsten aus, sodass diese nicht verhaftet wird.
Die Serie vollzieht schließlich einen Zeitsprung und spielt fortan fünf Jahre in der Zukunft.