66/IV Asche zu Asche
Es ist Halloween und auch die Ärzte im „Seattle Grace Hospital“ werden mit allerlei merkwürdigen Fällen konfrontiert. Meredith plagen Albträume, in denen ihr ihre verstorbene Mutter Ellis erscheint. Meredith fühlt sich von ihr verfolgt und füllt ihre Asche in einen Plastikbeutel, den sie ins „Seattle Grace Hospital“ mitnimmt. Sie will endlich mit ihrer Mutter abschließen. Cristina plant, aus Burkes ehemaliger Wohnung auszuziehen, und will sie Richard überlassen. Dieser sucht dringend nach einer neuen Bleibe, da Adele sich endgültig von ihm scheiden lassen will. Callie stellt Izzie derweil als Ehebrecherin bloß, indem sie öffentlich verkündet, dass Izzie und George miteinander geschlafen haben. Während Cristina sich von Izzie und George distanziert, zeigt sich Meredith verständnisvoll und freut sich für die beiden. Nach einem Gespräch mit Dr. Bailey erkennt George, dass er nicht die alleinige Schuld für das Scheitern seiner Ehe trägt. Er und Izzie sehen daraufhin einem Neuanfang entgegen.
Mark erfährt, dass die Krankenschwestern sich gegen ihn verbündet haben. Ein ohne Ohren geborener Junge namens Ryan erscheint im „Seattle Grace Hospital“. Derek benutzt Ryan, um Mark einen Streich zu spielen: Er bezahlt dem Jungen Geld, damit er Mark offenbart, dass dieser sein Vater sei. Mark rächt sich, indem er überall herumerzählt, dass Derek auf der Suche nach einer neuen Frau sei. Unter anderem macht sich Dr. Sydney Heron Hoffnungen auf Derek und flirtet mit ihm. Derek erkennt dadurch, dass er tatsächlich wieder Single ist, doch an diesen Umstand muss er sich erst wieder gewöhnen. Ryan möchte, dass Mark ihn operiert und ihm richtige Ohren modelliert, doch seine Familie hat kein Geld, um die OP zu bezahlen. Meredith setzt sich dafür ein, dass der Eingriff dennoch durchgeführt wird. Mark ist beeindruckt.
Norman fühlt sich nicht gut und bittet Alex, nach Hause gehen zu dürfen, doch Alex erlaubt dies nicht. Rebecca alias Ava kehrt überraschend zurück und Alex ist überglücklich, sie zu sehen. Er würde gerne mit ihr schlafen, doch Rebecca ist traurig, dass er sie damals nicht aufgehalten hat, als sie aus dem „Seattle Grace Hospital“ entlassen wurde. Dennoch haben die beiden zum ersten Mal Sex miteinander und Alex missachtet dadurch, dass Norman ihn anpiept. Als Rebecca über die verzwickte Lage sprechen möchte, in der sie sich nun befindet, schläft Alex vor Erschöpfung ein.
In der Wohlfahrtsklinik erscheint ein Mann namens James, der vorgibt, mit einem Fuß leben zu müssen, der nicht ihm gehört. Er bittet Dr. Bailey, dass sie oder ein anderer Arzt den Fuß amputiert, doch Dr. Bailey zweifelt am Verstand des Mannes und verschreibt ihm lediglich Medikamente. In Seattle findet jedes Jahr an Halloween das Schnitzen von Kurbisköpfen mithilfe von Kettensägen statt, bei dem sich in der Regel viele Unfälle ereignen. Während Dr. Bailey einen Patienten behandelt, der sich mit seiner Kettensäge einen Finger abgeschnitten hat, stiehlt James die Säge und versucht, sich seinen eigenen Fuß abzuschneiden. Callie hat keine andere Wahl, als den Fuß komplett zu amputieren. Während der OP erleidet Norman einen Schlaganfall und Alex macht sich große Vorwürfe. Nachdem sich sein Zustand gebessert hat, eröffnet Norman, dass er die Chirurgie verlassen wird und stattdessen in der Psychiatrie arbeiten möchte. Als Alex Rebecca erneut aufsuchen möchte, ist sie spurlos verschwunden. Auch in Dr. Baileys Ehe gibt es Probleme, da Miranda aufgrund von Ryans Operation das erste Halloweenfest ihres Sohnes verpasst hat.
George, Izzie und Lexie behandeln den Herzpatienten Jack Shandley, der dringend auf ein Spenderorgan wartet. Nachdem dessen Tochter Erin bei einem Autounfall gestorben ist, planen die Ärzte, ihr kerngesundes Herz in Jacks Körper einzupflanzen, was Jack jedoch kategorisch ablehnt. Erst George kann ihn umstimmen. Richard wendet sich an Dr. Erica Hahn, die sogleich ans „Seattle Grace Hospital“ kommt. Cristina möchte bei der OP assistieren, doch Erica entscheidet sich für Izzie und verurteilt Cristina aufgrund ihrer Beziehungen zu ihren früheren Mentoren Preston Burke und Colin Marlow. Zwischen Izzie und Cristina kommt es daraufhin zu einer Auseinandersetzung. Doch Cristina trifft es noch härter: Sie erfährt wenig später von Richard, dass Erica eine feste Stelle am „Seattle Grace Hospital“ erhalten hat und die neue Leiterin der Herzchirurgie sein wird. Damit übernimmt sie Burkes alten Arbeitsplatz. Cristina ist entsetzt und weigert sich nun, Richard Burkes ehemalige Wohnung zu überlassen. Stattdessen lässt sie Callie bei sich einziehen.
Am Ende der Folge befindet sich Meredith im Waschraum vor einem der Operationssäle und spült die Asche ihrer Mutter im Waschbecken hinunter, da dies genau der Ort sei, an dem ihre Mutter gerne sein würde. Richard kommt hinzu und verabschiedet sich von Ellis mit den Worten „Asche zu Asche, Staub zu Staub“.